摘 要：脱发是一组慢性损容性的临床表现，严重影响患者的心理健康及社交生活。多种疾病可引起脱发，最为常见的是雄激素性脱发(Androgenetic alopecia，AGA)。该病病因不明，与雄激素代谢、基因遗传等多种因素有关，主要病理特征为毛囊的进行性微小化。AGA的治疗方式众多，主要可分为手术治疗、非手术治疗以及联合治疗。本文就AGA的治疗方式进行阐述、讨论及展望。
关键词：雄激素性脱发;手术治疗;非手术治疗;
作者简介：颜景(1995-)，女，硕士研究生，医师，研究方向：皮肤病与性病学临床技能研究。;*马志红，北京大学临床医学博士，主任医师，Email:mazhihong1@163.com;
成人每日头发掉落大于100根称为病理性脱发。病理性脱发包括雄激素性脱发 (androgenetic alopecia，AGA)、斑秃(alopecia areata,AA)、脱发性毛囊炎和盘状/系统性红斑狼疮等等，其中AGA最为常见。AGA的发病机制尚未完全明确，其与多种因素共同作用有关，包括雄激素代谢、毛囊周围环境炎症、多基因遗传、精神因素、年龄、生活和饮食因素等，通常伴随正常毛发生长周期的变化(即生长期缩短和退行期及休止期的延长)[1]。研究表明，尽管AGA不会危及生命，但对脱发患者而言，头发的进行性稀疏通常会产生显著的不良心理和影响社会生活。当今社会中，头发是个人形象的重要体现，强壮而浓密的头发与年轻、美丽、健康和成功有关。因此，治疗脱发对于维持患者的身心健康是非常必要的。所以，本文旨在通过非手术治疗和手术治疗这两方面来阐述现有的治疗方式，以进一步减少脱发并以最佳方式刺激毛发再生。
1. 非手术治疗(non-surgical treatment)
1.1 药物治疗(drug therapy)
1.1.1 非那雄胺(Finasteride，FNS)
FNS是一种合成的 4-氮杂类固醇化合物，也是一种 5ɑ-还原酶抑制剂(5α-RIs)，可作为双氢睾酮(dihydrotestosterone，DHT)受体的竞争性和特异性抑制剂。美国食品和药物管理局 (Food and Drug Administration,FDA) 已批准口服非那雄胺用于治疗AGA。FNS通过竞争性抑制 5-α 还原酶Ⅱ型酶，进而防止睾酮转化为DHT，从而有效防止依赖雄激素的毛囊小型化。每日1mg非那雄胺，连续服用至少6个月，可将血清和头皮 DHT 水平降低 60%，10 年的随访研究结果证实，在该剂量下，头发生长显着持久增加，但对非那雄胺的临床反应各不相同。虽然非那雄胺阻止了超过 95% 的男性脱发，但只有 66% 的男性实现了中度毛发再生和 5% 的显着毛发再生[2]。
需要注意的是，目前怀孕或备孕的女性是禁止系统使用FNS的。此外，由于可能的副作用，例如男性性欲下降和勃起功能障碍，许多患者更愿意避免口服FNS，但随机试验发现口服FNS可降低前列腺癌风险及前列腺特异性抗原水平[3]。需要提及的是，目前的数据表明，FNS除了口服外，局部 FNS 在治疗 AGA 中可能具有治疗潜力，同时可最大限度地减少与口服使用相关的全身不良副作用。与全身 FNS 相比，局部 FNS 似乎不劣于毛发再生。包括局部 FNS 以及米诺地尔在内的联合疗法可能比单独的局部 FNS 更有效，如另外一项随机双盲对照研究发现，在24周时，0.25% 的局部FNS与3%的米诺地尔混合显著优于单独使用3%的米诺地尔溶液[4]。尽管外用 FNS 已被证明有效且没有副作用，但并未广泛使用，这很可能是由于缺乏循证研究[5]。
1.1.2 度他雄胺(Dutasteride)
度他雄胺是Ⅰ型和Ⅱ型的5ɑ-还原酶抑制剂。在研究了口服度他雄胺与非那雄胺两种药物的作用机制后，发现度他雄胺在理论上比非那雄胺治疗AGA更有效。度他雄胺抑制Ⅰ型5ɑ-还原酶的效力是非那雄胺的3倍，对Ⅱ型5ɑ-还原酶抑制的效力是非那雄胺的100倍，可将血清二氢睾酮降低 90%。越来越多的研究支持口服度他雄胺的功效更大。Saceda-Corralo 等人最近发表了一项临床研究，以评估度他雄胺显微注射的疗效以及使用一种新的、更简单的治疗方案来促进依从性。为此，纳入了6名AGA 患者(5男1女)，每次注射0.01%度他雄胺溶液1ml，每3个月进行一次，共进行3次。结果表明所有患者的毛细血管密度均增加，其中2人明显改善，无不良反应。该试验严格控制变量，治疗前后其他参数之间无显着差异[6]。一项荟萃分析，以评估度他雄胺和非那雄胺在 24 周的治疗周期内治疗AGA的安全性和有效性，发现两种药物在总平均变化方面存在显著差异头发计数。研究者对顶点和正面视图的全局照片评估以及受试者的评估，结果表明度他雄胺治疗AGA在各方面均优于非那雄胺。此外，目前的数据表明，度他雄胺组受试者评估分数与基线的平均变化显著高于非那雄胺组。当然，度他雄胺也有其不足，主要是可能的性功能障碍，主要包括性欲改变、阳痿、射精障碍及勃起障碍等，但低剂量使用时不良反应体现少，且停药后可自行恢复[7]。
1.1.3 米诺地尔(Minoxidil)
米诺地尔是哌啶-嘧啶的一种衍生物，可通过磺基转移酶在毛囊外根鞘中转化为硫酸米诺地尔，米诺地尔硫酸盐是一种对三磷酸腺苷敏感的钾通道开放剂，它在 AGA 中有效的确切机制尚未完全了解，但其血管舒张和血管生成促进作用及其刺激血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor，VEGF) 的能力是可能的作用机制。其通过延长生长期、缩短休止期和扩大小型毛囊来促进头发生长。局部和全身米诺地尔的再生与磺基转移酶活性成正比。联合增加磺基转移酶的药物(如维甲酸)可增强局部米诺地尔的再生作用，而联合降低其浓度的药物(如阿司匹林)会降低米诺地尔的疗效。局部外用米诺地尔有2%和5%浓度的溶液以及5%的泡沫。多项研究表明，5%的配方比2%的配方更有效[8]。局部应用它可以说是治疗脱发较合适的方法，因为它限制了潜在的副作用，例如其他区域不需要的毛发生长，以及与其他药物的相互作用。另外有研究显示米诺地尔可通过扩张动脉而增加流向毛囊的血流量，从而刺激毛乳头细胞产生生长因子并激活毛乳头β-连环蛋白通路，进而诱导和延长生长期，并刺激休止期到生长期的转变。有研究显示口服1mg/d非那雄胺与联合外用2%米诺地尔溶液每天 2 次的疗效的研究发现，非那雄胺在12个月时效果更佳。另外研究旨在比较每天 1mg 非那雄胺与每天两次使用 5% 米诺地尔溶液的研究中，报告了相互矛盾的结果[9,10]。1mg 非那雄胺和 5% 局部米诺地尔溶液的联合治疗似乎比任何一种药物的单一治疗都有更好的效果。
需要指出的是，外用米诺地尔并不能防止脱发，但可能会加速头发的生长。因此，并非对所有患者都有效。许多患者认为局部外用米诺地尔是一种过时且无效的治疗方法。此外，患者每天长期使用米诺地尔的耐受性较差，因为使用该药物后会自觉头发粘稠，因此感觉不干净；头皮刺激和瘙痒也时有发生，主要是由丙二醇(外用米诺地尔的关键成分)引起的。
1.1.4 比马前列素(Bimatoprost，BIM)
前列腺素 (PG) 是头发生长的重要调节剂。因此，PGE2 和 PGF2a 类似物和激动剂可用于治疗脱发。BIM是一种 PGF2a 类似物，当作为 0.03%滴眼液用于治疗高眼压时刺激睫毛生长，这导致 FDA 批准其作为睫毛少毛症的局部治疗剂。BIM 通过促进毛囊从休止期到生长期的转变来刺激头发生长，然后延长生长期，从而增加头发长度。此外，它还通过刺激酪氨酸酶从而促进黑色素合成，从而使头发变黑。这些影响归因于 BIM 对毛球中真皮乳头细胞膜上特定受体(例如 PG 和/或前列腺酰胺 F2a 受体)的作用。BIM刺激细胞内信号通路和细胞外旁分泌信号，并触发基因表达的变化。真皮乳头产生的一些旁分泌信号穿过基底膜以刺激角质形成细胞和黑色素细胞的协调活动，从而增加毛发生长和色素沉着。
1.1.5 丙戊酸(valproic acid，VPA)
近几十年来，人们对治疗雄激素性脱发的替代材料系统和递送方式的兴趣不断增加。FDA 批准的VPA是一种抗惊厥药物，已被证明可通过上调Wnt/β-连环蛋白(参与毛囊(HF)发展启动的关键途径)从而有效刺激HF再生。此外，大多数研究表明，皮肤伤口再上皮化能够通过 Wnt/β-catenin 途径诱导 HF。有研究报告了一种新型 VPA 封装溶解微针 (DMN-VPA) 的制造和评估，该微针在应用时会产生微创皮肤微伤口，从而显着提高 VPA 递送效率。DMN-VPA 不仅提供比局部应用更准确的封装 VPA，它还刺激参与 HF 再生的伤口再上皮化信号。通过一系列体内研究，表明微创介导的DMN-VPA 植入可上调 Wnt/β-catenin 通路、碱性磷酸酶、增殖细胞核抗原、loricrin 和 HF 干细胞标志物(包括角蛋白 15)的表达，比局部应用更有效[11]。
1.1.6 天然药物治疗
伴随这些 FDA 批准的药物的副作用包括头皮干燥、阳痿、皮肤刺激、性欲下降、皮疹、勃起功能障碍、睾丸疼痛、灼热、射精障碍、发红、乳房增大或压痛、红斑和头痛。为了克服这些副作用，草药疗法可能是一种潜在的治疗方法。据报道，锯棕榈 (S repens)、绿茶 (C sinensis)、南瓜子 (C pepo) 和甘草 (G glabra) 可抑制 5-α-还原酶，而迷迭香 (R officinalis) 通过改善血液循环来发挥作用头皮和葡萄籽(V vinifera)表现出毛囊细胞的增殖和毛发生理周期的活性。局部用于头皮时，草药可能比传统药物更先进。将这些草药与其他治疗手段联合使用，可以在美容领域开辟安全、有效、有用的新方法[12]。
1.2 激光治疗(Laser therapy)
在治疗雄激素性脱发的研究过程中，有文献表明，增加了短期和长期治疗过程中的毛发生长，该报告还显示，与接受高水平治疗组相比，接受低水平治疗组的激光治疗的毛发生长更显着，低频激光疗效较好。随后，激光梳介导的低频激光被 FDA 批准为AGA的安全治疗方法。低频激光可以发射单色相干准直光，相干性使能量保持集中，光束变窄，因此它可以深入头皮直至毛囊深处。虽然确切的作用机制尚不清楚，但有证据表明其作用于线粒体，导致活性氧 (reactive oxygen species，ROS) 水平升高、三磷酸腺苷产生和转录因子的诱导，进而导致基因激活以及对细胞有用的蛋白质的产生[13]。非剥脱点阵1550nm Er:glass 激光、剥脱点阵 2940 nm Er:YAG 激光和剥脱点阵10600nm CO2激光已在斑秃和AGA中进行了研究。点阵激光会产生多个热损伤小柱，导致伤口愈合的各种细胞因子积累，包括胰岛素样生长因子1(IGF1) 和 Wingless 相关整合位点(WNT)10A的上调，这两者都促进了毛发进入生长期。最近有研究剥脱点阵1550nm Er:glass 激光联合5%局部米诺地尔与单独使用5%米诺地尔的疗效进行了一项随机研究人员盲法对照头皮研究，激光产生的一系列微观通道有助于局部米诺地尔的透皮给药，联合疗法在头发密度、直径和整体摄影评估方面提供了显着优越的结果[14]。另外，美国研究者Afifi 等4人于2017年发表的一篇综述中，使用的波长范围为 630 至 780 nm；疗程的持续时间因研究而异，在8-25分钟之间，治疗持续时间在 24 周到 24 个月之间，根据客观结果测量和患者满意度评估低频激光在 AGA 中的有效性，结果显示，在所有研究中，尤其是在使用 655 nm激光后，毛发再生、厚度和患者满意度普遍得到改善。多项研究显示低频激光似乎是一种很有前途的 AGA 单一疗法，对于那些不想使用药物治疗或接受手术的人来说，它可以作为一种替代疗法[15]。
1.3 A 型肉毒杆菌毒素 (Botulinum Toxin A，BTA)
研究表明，脱发患者的脱发区域存在血流动力学异常，包括微血管功能障碍和血流量减少。因此，改善头皮血液供应可能会刺激头发生长。而BTA是一种高效的神经毒素之一，可选择性地阻止神经肌肉接头处乙酰胆碱和许多其他神经递质的释放，已广泛用于皮肤科诊所，用于减少皱纹、面部肌肉调节、多汗症、咬肌肥大的矫正和腓肠肌肥大。当BTA注射至头部，可能会放松头部周围的肌肉，增加脱发部位的血流量和氧气浓度，进一步抑制DHT的激活，最终减少脱发的发生。此外，高浓度的氧气可以刺激毛囊进入生长期，导致毛发再生[16]。中国研究者赵梓纲等6人于2020年发表了一篇关于应用BTA治疗AGA的有效性和安全性的研究，证明了用 BTA 治疗脱发区域显着增加了 AGA 患者的头发数量，并且与 BTA 联合 FNS 相比，单独使用 BTA 的效果较低，而且从 AGA 患者的头发结果中可以看出，每次治疗后头发的生长和密度也显着升高，并且两组都表现出很高的有效率，另外，数据表明BTA 治疗 AGA无明显副作用和并发症，患者对头皮屑、瘙痒和头皮油腻症状的自我评估明显减轻，第一次治疗后一个月，头发的厚度和质地明显改善[17]。这些数据为AGA的治疗提供了新的理论基础和治疗策略。
1.4 干细胞疗法(Stem cell therapy)
AGA是一种非瘢痕性脱发，其特点是毛祖细胞缺陷和缺失，而毛囊干细胞 (HFSC) 仍然存活。这一概念提示AGA可能成为一种可逆性疾病，有新的治疗方式试图利用HFSC的现有活力和反应性来逆转脱发病理并促进头发生长。提供足够的信号和环境来重新激活HFSC和使毛囊再生是头发再生科学和临床医学界特别感兴趣的研究方向。在过去十年中，头发再生研究迅猛发展，包括有关基于干细胞疗法的发现导致了许多基础和临床研究取得了令人鼓舞的结果。干细胞移植、干细胞衍生的条件培养基 (CM) 和干细胞衍生的外泌体最近获得了很多关注，它们作为潜在的新药剂来修饰和增强可诱导HFSC再激活、毛发周期和毛囊再生的信号通路。围绕基于干细胞的疗法的新发现为开发更有效和成功的脱发治疗提供了令人鼓舞的步骤。尽管朝着这些发现迈出的这些初步步骤是有希望的，但试验数据有限，且干细胞移植费用昂贵，部分引起了干细胞致癌问题的担忧[18]。
1.5 富血小板血浆(Platelet-rich plasma,PRP)
PRP是通过浓缩全血中的血小板产生的，其特点是与全血相比，血小板浓度增加了3至7倍。它是通过在治疗的同一天收集大约10-60 mL的外周血来获得的，通常添加抗凝剂以防止α颗粒的凝血和过早分泌，离心后，可以在试管中识别出以血细胞中不同成分为特征的不同涂层。通过分泌血小板α颗粒中所含的生长因子、粘附分子和趋化因子，PRP能够促进细胞分化、增殖和再生。因此，它可以帮助组织再生、骨再生和伤口修复。同理，当PRP应用于AGA中，生长因子的改变和细胞因子的产生可对 AGA 有显著影响，表现为促进细胞存活和增殖，并延长毛发周期的生长期，因此人们对使用 PRP 进行AGA治疗比较期待。PRP 是一种耐受性良好的治疗措施，在AGA 患者人群中显示出较好的疗效。尽管与局部使用米诺地尔相比，PRP 的疗效一般，但PRP显示出对AGA 影响的患者产生高水平的满意度和生活质量的改善。鉴于这一证据，PRP 可用于对局部米诺地尔没有反应或不耐受的患者，以及与局部和口服药物联合使用，但需要进一步的随机对照临床试验比较长期不同的 PRP 制剂单独和交叉方式与批准的药物组合，以制定方案以改善受 AGA 影响的临床结果[19]。有文献显示，PRP可用于改善 AGA 单一疗法或辅助疗法中的头发修复参数(例如头发密度)，建议每隔1个月进行3次PRP治疗，然后进行维持治疗，疗效较好[20]。这些研究将显着影响临床实践，为患者提供新的治疗选择。
2 手术治疗
2.1毛发移植
毛发移植术已经开展几十年，它基于供体优势理论，该理论指出，当移植到受体部位变薄的区域时，从供体部位移植的头发将保持其原有特性。所以，毛发移植在药物治疗无效的 AGA 患者中起着重要作用。这些包括头发移植和头皮减少，或两者的结合。其中，毛发移植是最受欢迎的，因为它的侵入性较小，而减少头皮只有熟练的外科医生才能成功进行。目前，有两种提取供体毛发的技术：毛囊单位提取术(follicular unit extraction,FUE)和毛囊单位头皮条切取技术(follicucar unit transplantation,FUT)。前者是采用中空的金属钻或打孔器在供区头皮进行钻取，以获得独立的毛囊单位(follicular unit)。后者是从枕部优势供区切取头皮条后再在镜下分离单个毛囊单位移植体。关于哪种技术更优越存在激烈的争论。FUE 的倡导者吹捧获得毛囊单位的微创方面，没有长的线性疤痕，并且不需要缝合导致更好的伤口愈合。此外，FUE 模仿了医学向微创手术的趋势。而FUT的倡导者认为，毛囊单位的横切率较低，可减少毛囊单位的损耗，且毛囊周围带有较多的软组织能更好地保护毛囊，移植后毛囊存活率更高。在众多文献中，AGA 的毛发移植术被认为在两性中都没有足够的证据，因为由于不同的技术、受试者的特征以及外科医生和团队的技能，研究结果存在差异。毛发移植术也具有不能有效预防 AGA 进展的局限性[21]。
3 结 论
AGA是全球皮肤科医生遇到的一种常见的慢性皮肤病。AGA的发展通常依赖于雄激素，并以遗传模式为特征；在易感的男性和女性中，头皮毛发以明确的模式逐渐变薄，最常见的是在顶点处，毛囊和毛干逐渐缩小。AGA 常常伴随着自卑心理，并对生活质量产生了负面影响。虽然各项非手术治疗手段的结果是有效的，但需要更大规模和更强大的双盲对照临床试验来进一步评估各种治疗方法的确切机制、治疗潜力和安全性。而自1960年代开始有毛发移植术以来，AGA的治疗发生了重大变化。幸运的是，新技术和理论的增加为提高毛发的存活率和患者的最佳美容效果铺平了道路。虽然仍然存在争论和争议的地方，但是我们希望在未来各种治疗技术会朝着更好的结果前进。
