摘 要：玫瑰痤疮是临床一种常见的面部的慢性炎症性皮肤病，病因复杂，容易复发，给患者的生活造成了巨大影响。临床上玫瑰痤疮可分为四型，红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮(erythematotelangiectatic rosacea,ETR)是其最常见的类型，目前治疗ETR的方法多种多样，包括外用药物治疗、口服药物治疗、光学治疗及注射治疗等，其有效性和安全性有待于临床进一步验证，本文将结合国内外研究对ETR的治疗进展进行综述。
关键词：玫瑰痤疮;红斑毛细血管扩张型;治疗;
作者简介：*高远，E-mail:gaoy7716@sina.com;
玫瑰痤疮是一种主要发生在面部的慢性炎症性皮肤病，表现为面部阵发性皮肤潮红、红斑、毛细血管扩张、丘疹或脓疱，少部分可出现增生肥大及眼部改变，常常伴有瘙痒、灼热及刺痛感等不适[1]。其发病机制目前尚未明确，可能与遗传、先天免疫反应失调及神经血管功能紊乱等有关，微生物、紫外线和系统性疾病等因素可诱发或加重疾病[2]。根据其临床特点，美国玫瑰痤疮协会专家委员会将其分为四型，包括红斑毛细血管扩张型(ETR)、丘疹脓疱型、肥大增生型和眼型[3]，有时也可出现多种亚型并存，面部一过性或持续性红斑是其所有亚型中最常见的表现。目前玫瑰痤疮的治疗包括药物治疗、光电治疗以及各种联合疗法。尽管玫瑰痤疮治疗方法多样，但对于红斑及毛细血管扩张疗效欠佳，临床上仍是一个挑战。本文将对ETR的治疗进展予以总结。
1 一般护理
由于玫瑰痤疮患者面部皮肤屏障功能受损，使其对各种物理、化学及环境因素的刺激极度敏感，因此建议患者日常护肤须温和，注意适度清洁、保湿和防晒。Guo Li等[4]研究发现过度的清洗习惯是中国人群玫瑰痤疮发生和发展的重要危险因素。Bald等[5]对33名轻至中度的玫瑰痤疮患者每日涂抹SPF-30保湿霜的有效性和耐受性评估，发现保湿霜确实可改善玫瑰痤疮的外观。玫瑰痤疮患者容易引起负面的社会心理，对患者的自信、自尊及社交能力产生很大影响。多个国家专家共识均提出玫瑰痤疮患者应减少紧张、焦虑等神经精神因素对玫瑰痤疮的影响。在临床上，皮肤科医生应对玫瑰痤疮患者积极地进行健康宣教，避免常见诱因，并告知其疾病的慢行复发性和加重的可能性，以及正确的护肤和生活方式管理的重要性。
2 外用药物治疗
2.1 α-肾上腺受体激动剂
玫瑰痤疮的表皮血管处于持续扩张状态，保持着对肾上腺素能刺激的反应。皮肤血管平滑肌上的α1和α2受体的激活可引起血管平滑肌收缩而使血管收缩，有助于改善玫瑰痤疮相关性红斑。另外，有研究发现α-肾上腺受体激动剂还存在一定的抗炎效应，包括下调促炎因子的表达、调节花生四烯酸和其衍生物蛋白的活性、降低T细胞的刺激能力等[6]。
溴莫尼定是一种高选择性α2肾上腺能受体激动剂，0.5%酒石酸溴莫尼定(0.33%溴莫尼定)凝胶是第一个经美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗成人玫瑰痤疮持久性红斑的药物[7]。Angela等[8]进行一项为期1年的开放性研究发现，每日一次使用0.5%酒石酸溴莫尼定凝胶对中重度玫瑰痤疮的长期治疗是安全且持续有效的。一项双随机、双盲及对照研究显示，0.5%酒石酸溴莫尼定凝胶对于治疗玫瑰痤疮面部中重度红斑的疗效高于对照组，且在第1天第一次使用30分钟后就能观察到显著差异。但同时也发现0.5%酒石酸溴莫尼定凝胶的不良事件发生率较对照组略高[9]。最常见的不良反应包括灼热、潮红、接触性皮炎及红斑反跳。Galderma等[10]对玫瑰痤疮红斑患者使用0.33%溴莫尼定凝胶相关不良事件开展的回顾性研究发现，潮红和红斑是最常见的不良反应，在为期4周的III期临床研究中的发生率为5.4%，为期52周的长期安全性研究中发生率为15.4%。大多数不良事件是轻、中度的，短暂性或间歇性，常发生在治疗早期，且持续时间短。
盐酸羟甲唑林属于α1肾上腺能受体激动剂。2017年美国FDA批准1%盐酸羟甲唑林乳膏用于成人玫瑰痤疮面部持续性红斑的治疗。一项关于羟甲唑林乳膏治疗玫瑰痤疮面部持续性红斑的II期临床研究，评估了不同浓度(0.5%、1.0%、1.5%)的羟甲唑林乳膏不同给药次数治疗玫瑰痤疮红斑的有效性和安全性，结果证实每日一次1.0%羟甲唑林乳膏为最佳用药方案，并入选III期临床研究[11]。在一项为期29天[12]的REVEAL试验中，440例中重度玫瑰痤疮面部红斑患者被随机分为羟甲唑林组和对照组，羟甲唑林组每日一次使用1%羟甲唑林乳膏，对照组使用对照剂，连续29天，治疗后随访28天，结果发现羟甲唑林组的红斑评估(clinician,s erythema assessment,CEA) 和受试者自我评估(subject self-assessment,SSA)均较对照组明显改善，且无红斑恶化等不良反应。短期的临床试验证实了羟甲唑林乳膏的安全性和有效性，长期的研究则证实羟甲唑林乳膏的安全性、耐受性及对持续性红斑的持续疗效。一项为期52周[13]的开放性REVEAL临床试验应用1%盐酸羟甲唑林乳膏治疗玫瑰痤疮持续性红斑，分别有36.7%和43.4%的患者实现了两级以上的CEA和SSA评分的改善。其不良反应主要为轻中度的面部的灼热、刺痛感、干燥及脱屑等，反弹效应不到1%。
2.2 β受体阻滞剂
噻吗洛尔是一种非选择性β受体阻滞剂，其通过与儿茶酚胺竞争来降低β受体的交感神经刺激，可通过抑制血管周围平滑肌上的β-肾上腺素能受体而使血管收缩，还可以抑制炎症介质的释放从而发挥抗炎作用，现已用于婴儿血管瘤、化脓性肉芽肿、卡波西肉瘤及慢性顽固性伤口愈合的治疗[14]。近年来研究发现噻吗洛尔有助于减轻慢性炎症性皮肤病(如痤疮和玫瑰痤疮)的症状。在一项58例轻中度玫瑰痤疮患者参与的临床试验中，Sahar等发现每晚睡前滴0.5%噻吗洛尔溶液4-8滴，持续使用8周后临床症状和严重程度较基线降低，但最后的试验数据没有表现出统计学差异[15]。值得注意的是，文中还发现0.5%噻吗洛尔对于ETR的治疗效果优于丘疹脓疱型，且副作用很小。在后来的一项随机、分层对照研究中，研究者将16名轻中度ETR患者随机分为两组，组1予以每日一次0.5%马来酸噻吗洛尔滴眼液5ml湿敷30分钟，连用28天；组2接受生理盐水治疗。在第28天评估时，组1较组2的CEA有至少一个点的改善(75.00% vs 37.50%)；在患者自我评估(patient,s self-assessment,PSA)上，组1较组2亦明显改善(87.50% vs 43.75%)[16]。但以上研究存在样本量少、随访时间短等局限性，噻吗洛尔作为一种新型的外用治疗ETR的选择，有待于更多的临床试验与探索。
2.3 外用钙调磷酸酶抑制剂
常用的分别是他克莫司软膏(0.1% 和0.03%)和吡美莫司软膏(1%)，其可能是通过抑制T细胞活化和细胞因子的表达缓解玫瑰痤疮炎症和促进红斑的消退。Grag等[17]对10例玫瑰痤疮患者(8例ETR和2例为激素诱发性玫瑰痤疮)使用0.1%他克莫司乳膏治疗，每日2次，连续6周，并对红斑、毛细血管扩张、瘙痒的反应每两周评估一次，随访6个月，结果显示4周时，60%患者中度改善；在6周时，60%患者完全缓解，其余40%的维持在4周时的临床效果。一项单中心、开放性研究中，30例玫瑰痤疮患者每天两次使用1%吡美莫司软膏，连续4周，治疗结束时，所有患者的临床评分与红斑指数明显降低[18]。外用他克莫司和吡美莫司软膏的不良反应主要是灼热、刺痛、干燥、瘙痒等。Hanlin等[19]认为钙调磷酸酶抑制剂外用治疗玫瑰痤疮是一把双刃剑，两者都可有效治疗玫瑰痤疮，尤其是玫瑰痤疮相关性红斑，但也有可能引起玫瑰痤疮。因此临床使用钙调磷酸酶抑制剂仍须谨慎，避免长期使用。
2.4 氨甲环酸
氨甲环酸常用于治疗黄褐斑。近年来有研究发现氨甲环酸可通过调节免疫反应和血管生成改善玫瑰痤疮患者的症状[20]。在两项研究中(分别有20例和1例患者)，局部氨甲环酸用于治疗ETR，两项研究结果都表明氨甲环酸对ETR有较好的有效性和安全性[21,22]。但目前关于外用氨甲环酸治疗玫瑰痤疮的研究尚少，且样本量较小，需要更多大样本研究进一步证实。
3 口服药物治疗
3.1 多西环素
四环素类抗生素治疗玫瑰痤疮的机制在于其抗炎性而非抗菌性。其主要的作用机制可能包括以下方面：通过抗菌肽(LL-37)级联调控炎症、抑制一些参与真皮基质调节和血管生成的基质金属蛋白酶(MMPs)、抑制中性粒细胞趋化[23]。亚抗菌剂量的多西环素(40mg)被FDA批准用玫瑰痤疮的治疗。多项研究证明40mg亚抗微生物剂量缓释剂型多西环素与100mg传统制剂临床疗效相当，但因其抗炎而非抗菌作用，避免了抗生素耐药的发生。国内外多篇共识与指南中均提及多西环素用于玫瑰痤疮持续性红斑的治疗。目前，口服多西环素是治疗丘疹脓疱型玫瑰痤疮的一线治疗药物，而多数临床试验发现其在治疗丘疹脓疱型玫瑰痤疮过程中往往伴随红斑问题的缓解。
3.2 羟氯喹
羟氯喹常用于系统性自身免疫性疾病的治疗，在这些疾病中，羟氯喹通过抑制免疫细胞的功能和减少促炎因子的分泌发挥免疫调节作用。近年来研究发现羟氯喹可通过抑制肥大细胞浸润和血管生成、保护细胞免受UVB暴露，这为羟氯喹用于玫瑰痤疮的治疗提供了线索。Ji[24]等发现羟氯喹可通过抑制玫瑰痤疮样小鼠LL-37诱导的肥大细胞浸润及酶蛋白表达减弱玫瑰痤疮样皮炎，此外，羟氯喹部分通过抑制KCa3.1介导的钙信号通路来减弱LL-37介导的肥大细胞活化。在玫瑰痤疮患者使用羟氯喹治疗8周后，患者CEA和研究者整体评价(investigator,s global assessment,IGA)评分显著下降，炎症病变和红斑的改善率分别是67%和83%，且羟氯喹治疗4周和8周后，患者均无明显不良反应。一项多中心随机、双盲、双模拟的研究将58例玫瑰痤疮患者随机分为羟氯喹组和多西环素组，羟氯喹组予以每天两次口服羟氯喹200mg，多西环素组予以每天一次口服多西环素100mg，为期8周，第4周时两组的红斑和丘疹取得了类似的改善，在第 8 周结束时，羟氯喹组的特异性红斑痤疮生活质量总分变化的差异非劣于多西环素组[25]。中国共识中提出对于持续性红斑系统治疗首选口服羟氯喹联合亚抗菌剂量多西环素，疗程3个月[26]。其常见的不良反应是皮肤干燥、眼干、头晕等，建议定期行眼底检查。
3.3 卡维地洛
卡维地洛属于β肾上腺受体阻滞剂，可以通过抑制皮肤动脉血管周围平滑肌上β2肾上腺素能受体而起到收缩皮肤血管的作用，主要起到拮抗交感神经刺激和内源性儿茶酚胺在肾上腺受体的作用，可用于玫瑰痤疮持久性红斑和潮红的治疗[27]。除此之外，卡维地洛还具有抗炎及抗氧化作用。在一项系统综述结果显示，卡维地洛和普萘洛尔应用组在治疗期间红斑和潮红明显缓解，且相对于传统的β肾上腺受体阻滞剂，卡维地洛耐受性良好，副作用更少，提示卡维地洛可能是玫瑰痤疮常规治疗无效的面部潮红和红斑的有效选择[28]。在一项单中心回顾性研究中，5名白种人酒渣鼻患者接受卡维地洛治疗，每日两次，剂量高达12.5 mg，持续至少6个月,结果显示PSA和CEA等级评估都有显著的下降，且获得很高的满意度[29]。Byeong等[30]回顾性分析了24例使用卡维地洛治疗玫瑰痤疮面部潮红和红斑者，卡维地洛6.25mg，每日1～2次，每日剂量逐渐增加至12.5mg，患者CEA和PSA评分与基线相比有明显改善；与非ETR相比，ETR患者的CEA评分改善超过2分(53.8% vs 16.7%)。卡维地洛常见的副作用是心动过缓、低血压、头晕、支气管痉挛、嗜睡等，且有可能会加重哮喘和银屑病，因此使用时需详细询问病人病史，并注意监测血压和心率。
4 强脉冲光和激光治疗
强脉冲光和激光可用于玫瑰痤疮红斑尤其是毛细血管扩张的治疗。在玫瑰痤疮患者病情平稳的情况下，可选择合适波段的光来改善其红斑及扩张的毛细血管。常用的设备包括强脉冲光(intense pluses light,IPL)、脉冲染料激光(pulsed dye laser,PDL)及1064nm Nd:YAG 激光等，其治疗的主要靶色基均为血红蛋白，通过选择性光热作用及光热作用的弥散破坏血管，临床上达到治疗毛细血管扩张的目的。
4.1 强脉冲光(IPL)
IPL发射的光源属于波长为500-1200nm的非相干光，其治疗的靶目标为血红蛋白、皮脂腺等，可减少毛细血管扩张或增生，抑制皮脂分泌、抗炎等，以改善红斑和毛细血管扩张等症状。在一项针对晚期ETR患者前瞻性随机研究中，治疗组使用540nm-IPL对患者3次治疗(每周一次)，对照组未进行激光治疗，结果显示IPL组的有效率和总有效率(分别为66.36%和95.33%)明显高于对照组(分别为0和30.83%)，且IPL组的复发率(8.41%)明显低于对照组(48.33%)[31]。张二佳等比较了宽谱强脉冲光(590～1200nm)和窄谱强脉冲光(5001～600nm)的治疗玫瑰痤疮相关红斑及毛细血管扩张的疗效及安全性，发现两者的疗效及安全性相当，但窄谱强脉冲光所需治疗能量更低[32]。
4.2 脉冲染料激光(PDL)
PDL发射的波长为585或595nm，被氧合血红蛋白吸收抑制内皮细胞形成、减少血管生成及破坏现有的血管，在皮肤科广泛用于治疗鲜红斑痣、面部毛细血管扩张、化脓性肉芽肿等。新一代595nm-PDL具有更长的脉冲持续时间、更高的能量，并结合皮肤冷却装置，可安全、有效治疗玫瑰痤疮的红斑和毛细血管扩张[33]。Pooja等[34]开展了一项前瞻性随机对照临床试验，把34例中至重度ETR患者分为595nm-PDL联合盐酸羟甲唑啉乳膏和单独使用盐酸羟甲唑啉乳膏组，联合使用组患者局部使用盐酸羟甲唑啉乳膏1个月后，接受3个月的激光治疗，结果证实在随访的第1、2和3月时两组的CEA均有明显的统计学改善，而在第6月时只有联合使用组的CEA有统计学意义的改善，且联合使用组在第3和6月时其平均血管大小改善更为明显，证实了595nm-PDL联合局部外用羟甲唑啉乳膏治疗ETR的安全性和有效性。
4.3 1064nm Nd:YAG 激光
这种激光可以达到皮下4-6mm的深度，并可以治疗直径在1-3mm范围内的更大血管，常用于治疗血管瘤、顽固性毛细血管扩张等。通过meta分析，Yuanchao等[35]对PDL和1064nm Nd:YAG治疗玫瑰痤疮的疗效进行了分析比较，发现两者临床疗效、患者满意度及疼痛评分无明显的统计学差异。Ekin等评估了长脉冲Nd:YAG激光(1064nm)治疗两种不同亚型(ETR和丘疹脓疱型)玫瑰痤疮的疗效，结果发现两组患者的症状均有良好的改善，其中对ETR患者的整体改善百分比显著高于丘疹脓疱型患者[36]。
强脉冲光和激光在ETR的治疗中发挥着重要的作用，疗效迅速，副作用少。其常见的不良反应包括疼痛、紫癜、继发性色素沉着等，临床上皮肤科医生应该根据患者的个体化症状，针对性选择最佳的激光设备及合适的能量参数。一般来说，595nm-PDL对浅表血管有效，而1064nm Nd:YAG更多地针对深入较大的血管。
5 肉毒素毒注射
A型肉毒毒素(Botulinum toxin A,BTX-A)是一种由肉毒杆菌产生的神经毒素，可通过抑制神经末梢释放乙酰胆碱和神经肽，减轻玫瑰痤疮的红斑、阵发性潮红等症状。同时，BTX-A还可以抑制肥大细胞脱颗粒，减轻炎症反应[37]。Park等[38]纳入20例ETR患者，予以浓度为20U/ml的BTX-A皮下注射，治疗前及治疗后(1,2,4,8周)进行红斑指数、红斑严重程度、毛细血管扩张严重程度及患者满意度的评估，17例完成治疗及随访的患者在治疗1周后红斑和毛细血管扩张减轻，且红斑指数、红斑严重程度、毛细血管扩张严重程度评分从治疗后第1至8周持续降低，患者满意度评分持续升高。Andres等[39]报道了3例肉毒毒素用于治疗玫瑰痤疮患者面部潮红和持续性红斑，研究人员将稀释到25%的肉毒毒素皮下注射于面部红斑区域，注射点位间隔1cm，三周至四周后3例患者的面部潮红和持续性红斑均得到明显改善。Hanlin等[40]综述了近几年肉毒毒素用于治疗玫瑰痤疮的研究，证实肉毒毒素治疗玫瑰痤疮的有效性和安全性总体上是令人满意的。BTX-A治疗玫瑰痤疮的方案目前尚缺乏统一的标准，各报道的稀释浓度、剂量及疗程不尽相同，还需要更多大规模临床研究进一步探索与验证。
6 光动力治疗
光动力疗法(Photodynamics therapy,PDT)是利用光敏剂5-氨基酮戊酸(5-aminolevulinic acid,ALA)介导，在增生活跃细胞或肿瘤细胞中有高选择亲和性，聚集在靶组织细胞中，被吸收并产生强光敏性物质原卟啉IX(PpIX),以适当激光波长照射患处，使在靶细胞中聚集并吸收的PpIX激活，产生一系列光动力效应，产生单态氧及氧自由基等细胞毒性物质，从而杀伤增生活跃的病变组织细胞或肿瘤细胞且不破坏周围正常组织细胞而达到治疗的目的。ALA-PDT已被用于治疗基底细胞癌、日光性角化病、痤疮、病毒性疣及其他皮肤病。几年来越来越多的研究者发现ALA-PDT可用于玫瑰痤疮的治疗。Lili等[41]研究对20例ETR或丘疹脓疱型玫瑰痤疮患者应用ALA-PDT治疗，使用5%ALA水包油乳剂敷于病变部位，然后用塑料薄膜封闭2小时，用100mW/cm2的剂量照射病灶，80-90J/ cm2，LED红光(635±15nm)，每次15分钟，共4次，每次间隔10天，随访期间，所有患者均较基线有客观的临床改善(P<0.01)，24周后，所有患者的临床炎症病变完全消失，主观症状如潮红、瘙痒、刺痛、灼烧等均消失，随访期间未见复发。Yan等[42]对17例ETR或丘疹脓疱型玫瑰痤疮患者应用ALA-PDT治疗3次，每次间隔7-10天，3次治疗后总有效率(≥50%改善)为64.71%，最后治疗1个月后红斑指数明显下降。ALA-PDT治疗后急性期的不良反应包括疼痛感、灼烧感、瘙痒感、水肿、渗出等，恢复期不良反应包括红斑、脱屑、色素沉着等。若不良反应严重或持续，建议患者及时寻求医生帮助并对症处理。值得注意的是，目前关于ALA-PDT治疗玫瑰痤疮的研究尚少且病例数小，尚需更多更大规模的研究进一步探索。
7 结 语
本文结合国内外最新研究进展对ETR的治疗进行总结，包括一般护理、局部用药、口服药物、光电治疗及注射治疗。近年来多个国家的玫瑰痤疮专家共识提出基于表型的治疗建议，治疗方案的选择主要依据患者临床症状，提示临床上皮肤科医生应根据患者的具体表现选择合适的治疗方法或联合治疗。外用收缩血管药物因可能产生灼热、刺痛、潮红等不良反应，临床使用应谨慎。伴有炎症的ERT患者可口服药物治疗，稳定期患者可配合适当的激光设备联合治疗。随着治疗方式的多样化，未来ERT的精准治疗仍需要更多大规模、前瞻性的研究进一步探索与验证。
