血清肿瘤标志物联合检测对胃癌的诊断价值
摘 要：目的 应用受试者工作特征（ROC）曲线评价几种血清肿瘤标志物联合检测对胃癌患者的诊断价值。方法 选取2016年1月～2017年12月我院收治的57例胃癌患者（A组）、50例胃良性病变患者（B组）、50例胃黏膜正常健康体检者（C组）作为研究对象，采用电化学发光法检测三组研究对象的血清癌胚抗原（CEA）、糖类抗原72-4（CA72-4）、糖类抗原50（CA50）、糖类抗原19-9（CA19-9）、糖类抗原242（CA242）水平并进行ROC分析。结果 A组的血清CEA、CA72-4、CA50、CA19-9、CA242表达水平均高于B组与C组，差异有统计学意义（P<0.05）；随着胃癌分期的进展，胃癌患者血清中CEA、CA72-4、CA50、CA19-9、CA242的阳性检出率呈增长趋势。肿瘤标志物单独检测时，CA19-9的AUC最大，为0.777,CA72-4的检测敏感度最高，为77.7%；肿瘤标志物联合检测的诊断准确性提高，尤其是CA50、CA72-4、CA19-9和CA242联合检测时，AUC为0.925，敏感度提高至78.7%。结论 CA50、CA72-4、CA19-9和CA242联合检测能够有效提高胃癌患者诊断的准确性、敏感度，具有重要的临床诊断和应用价值。
关键词：肿瘤标志物 联合检测 胃癌 受试者工作特征曲线
胃癌是目前全球发病率和死亡率均较高的消化系统恶性肿瘤，近年来我国胃癌发病率呈日益升高趋势[1]。胃癌早期症状往往不明显，许多患者就诊时已发展为中晚期，甚至出现转移，严重影响患者的治疗和预后，因此对胃癌患者的早期诊断具有十分重要的临床意义[2]。虽然胃镜活检及影像学检查等为常用的监测胃癌方法，但其费用高、患者耐受性差[3]，限制了其临床应用。血清肿瘤标志物检测常用于胃癌的辅助诊断指标，单项血清肿瘤标志物检测应用具有一定的局限性，而肿瘤标志物联合检测对胃癌的诊断和应用价值尚未完全阐述清楚。本研究旨在探讨应用受试者工作特征（receiver operating characteristic,ROC）曲线分析血清肿瘤标志物[癌胚抗原（CEA）、糖类抗原72-4(CA72-4）、糖类抗原50(CA50）、糖类抗原19-9(CA19-9）、糖类抗原242(CA242）]联合检测对胃癌患者的诊断和应用价值，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2016年1月～2017年12月我院收治的57例胃癌患者（A组）、50例胃良性病变患者（B组，包括胃炎、胃溃疡等）、50例胃黏膜正常健康体检者（C组）作为研究对象。A组中，所有患者诊断标准参照《中国常见恶性肿瘤诊治规范》[4]，胃癌临床分期标准参照新的TNM分期标准[5-6]，分为四期，其中Ⅰ期9例，Ⅱ期10例，Ⅲ期20例，Ⅳ期18例；男29例，女28例，平均年龄（51.25±15.36）岁。B组中，男25例，女25例；平均年龄（50.33±9.86）岁。C组中，男25例，女25例；平均年龄（48.66±8.72）岁。三组研究对象的性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。所有研究对象均签署知情同意书，本研究经医院医学伦理委员会批准。
1.2 纳入及排除标准
纳入标准：(1)A组患者均经影像学、胃镜、病理组织学确诊为胃癌；(2)入选前均未接受手术或放疗、化疗或者激素及非甾体类等药物治疗者；(3)肝、肾功能正常者；(4)病历资料完整者。
排除标准：(1)严重心、肝、肺、肾等重要脏器疾病者；(2)合并其他肿瘤疾病患者；(3)同时接受其他治疗方式的胃癌患者；(4)妊娠或哺乳期妇女；(5)精神病史者。
1.3 标本采集
三组研究对象均空腹12 h，空腹抽取外周静脉血5 ml于无抗凝剂试管中，静置45 min后离心，分离得到血清，置于Eppendorf管内于-80℃冻存，待检。
1.4 肿瘤标志物检测
采用罗氏E602全自动电化学发光免疫分析仪测定三组研究对象血清中CEA、CA72-4、CA50、CA19-9和CA242等肿瘤标志物的水平，胃癌各期患者血清中肿瘤标志物阳性率以及肿瘤标志物单测采用并联试验（并联试验指同时测几种肿瘤标志物时，只要其中一种阳性，即判为阳性的试验方法，并联可提高试验的敏感度，降低漏诊率，阴性预测值升高，但同时特异性下降[7]）联合检测肿瘤标志物对胃癌诊断进行评价。所有肿瘤标志物血清水平测定均严格按照相关仪器的操作标准及试剂盒的说明书严格执行，检测项目及正常参考值设定如下：CEA<5 ng/ml、CA72-4<6 U/ml、CA50<20μg/L、CA19-9<37 U/ml、CA242<20 U/ml。
1.5 统计学方法
应用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差
表示，多组间比较采用单因素方差分析（one-way ANOVA），两组间比较采用t检验；对肿瘤标志物检测结果作图绘制ROC曲线，计算曲线下面积（AUC）和标准误，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 三组研究对象血清CEA、CA72-4、CA50、CA19-9和CA242水平的比较
A组、B组的血清CEA、CA72-4、CA50、CA19-9、CA242水平均高于C组，且A组的血清CEA、CA72-4、CA50、CA19-9、CA242水平均高于B组，差异有统计学意义（P<0.05）（表1）。
表1 三组研究对象血清CEA、CA72-4、CA50、CA19-9和CA242水平的比较
2.2 胃癌患者不同分期血清CEA、CA72-4、CA50、CA19-9和CA242阳性率的比较
随着胃癌分期不断进展，胃癌患者血清中CEA、CA72-4、CA50、CA19-9、CA242的阳性检出率呈增长趋势（表2）。
表2 胃癌患者不同分期血清CEA、CA72-4、CA50、CA19-9和CA242阳性率的比较[%（n/N)]
2.3 不同肿瘤标志物单独及联合检测的ROC曲线分析
不同肿瘤标志物单独检测时，CA19-9的AUC最大，为0.777，特异性最高，为77.8%，而检测敏感度则以CA72-4最高，为77.7%；与肿瘤标志物单独检测比较，联合检测的诊断准确性均提高，尤其是CA50、CA72-4、CA19-9和CA242联合检测时，AUC为0.925，敏感度提高至78.7%（图1，封三、表3）。
图1 不同肿瘤标志物单独及联合检测的ROC曲线分析
表3 不同肿瘤标志物单独及联合检测诊断胃癌的ROC曲线分析
3 讨论
近年来，我国胃癌发病率有逐年升高趋势。由于胃癌早期症状多不明显，胃镜和影像学监测诊断较难[8]，且具有费用较高、患者耐受性差等特点，患者就诊时，病情多已进展到中晚期，预后差。肿瘤标志物是肿瘤细胞产生和释放的生物活性物质，其产生、变化和肿瘤的发生、发展密切相关[9]。理想的肿瘤标志物应是仅微量肿瘤细胞存在的情况下即可检测阳性，但肿瘤标志物单独检测对于胃癌的诊断具有一定的局限性[1,9-10]，敏感度和特异性均难达到理想的检测要求。肿瘤标志物联合检测以提高胃癌诊断准确性已成为目前临床研究热点[11-12]。
常见的胃癌肿瘤标志物有CEA、CA72-4、CA50、CA19-9、CA242等[1,9]。CEA是一种含糖蛋白质，属于广谱肿瘤标志物，临床广泛用于消化系统肿瘤的诊断、疗效观察等，但其检测敏感度不高。研究表明，血清CEA诊断胃癌的敏感度为26.58%，特异性为93.33%,CEA常与其他肿瘤标志物联合检测，以提高诊断敏感度[1,9]。CA72-4是一种较新的诊断胃癌较理想的肿瘤标志物，属于高分子糖蛋白，对早期胃癌诊断具有较高的敏感度、特异性，对消化系统恶性肿瘤有很好应用价值[13]。CA50是一种以唾液酸脂和唾液酸糖蛋白为主的糖蛋白，属于非特异性的广谱肿瘤标志物，主要用于辅助诊断胰腺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌等。血清CA50检测胃癌的敏感度为25.7%～70.3%，可作为胃癌诊断和预后的参考指标。CA19-9是糖抗原的一种，是腺癌特异的肿瘤标志物，其在胃癌、结直肠癌、胰腺和肝胆等消化系统肿瘤中均有表达，是消化系统肿瘤的重要标志物[14]。CA242属唾液酸化鞘脂类抗原，胃癌、胰腺癌、结肠癌患者血清水平常增高。本研究结果显示，胃癌患者5种肿瘤标志物（CEA、CA72-4、CA50、CA19-9和CA242）水平均高于良性病变患者或健康人群（P<0.05），且随着胃癌分期不断进展，患者血清中肿瘤标志物的表达水平也显着升高，提示这5种肿瘤标志物对于胃癌与胃良性病变患者以及健康人群具有良好的鉴别诊断价值。
ROC曲线是临床全面、准确评价诊断实验敏感度的有效方法。AUC<0.5时无诊断价值，0.5～0.7时准确性较低，>0.7～0.9时准确性较高，>0.9时准确性最高[15]。本研究的ROC曲线分析结果显示，CEA、CA72-4、CA50、CA19-9和CA242单独检测时，AUC值分别为0.710、0.730、0.680、0.777和0.714。单独检测时，CA72-4的敏感度最高，为77.7%，与文献[2]报道一致。联合检测的诊断准确性均提高，尤其是CA50、CA72-4、CA19-9和CA242联合检测时，AUC为0.925，敏感度提高至78.7%，血清肿瘤标志物联合检测用于辅助诊断胃癌敏感度优于单项检测。当然上述肿瘤标志物联合检测也未完全达到100%的敏感度和特异性，而目前国内外的研究中尚未发现敏感度和特异性均达100%的肿瘤标志物。
综上所述，采用CA50、CA72-4、CA19-9和CA242联合检测能够有效提高胃癌患者诊断的敏感度，比单项检测具有更高的诊断准确性，可作为胃癌患者早期辅助诊断指标，对临床胃癌诊断、治疗具有重要的应用价值。
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